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规范检验操作提升药品质量

文章出处:赢多多官网 人气:发表时间:2020-07-09 14:36

  高效液相色谱法是20世纪60年代初期在经典柱色谱基础上,借鉴气相色谱发展经验创立的分离分析技术,可实现对绝大多数有机化合物的分离分析。其在药品生产和质量控制中应用广泛,涉及药品鉴别、杂质控制、含量测定等诸多方面,已成为药品检验的主流分析方法。

  企业在应用此方法时,应通过体系文件、必要的验证、严格的操作、同步记录等规范化流程,确保高效液相色谱检验结果的稳定、可靠和准确。

  企业应根据在产产品检验需要配置适宜的高效液相色谱仪,包括自动进样器、高压泵、柱温箱、检测器、计算机(含适当的操作系统)和工作站软件等。同时,制定企业内部规范性文件,明确仪器硬件变更、保养、维修后放行使用或停止使用的要求。新购或已安装仪器关键硬件升级后,企业应及时开展安装确认、运行确认和性能确认等工作,确认完成后再进行检定,满足要求后方可重新启用。

  此外,高效液相色谱仪应有明确标识,并授权专业人员操作。日常使用过程中,操作人员需按照检定规程要求进行使用中检查,并对仪器进行定期清洁保养、完整记录仪器使用日志(包含使用前检查情况、使用情况和日常检查项目)。

  计算机是高效液相色谱仪正常运行的重要支撑。企业应对计算机操作系统的系统时间进行控制,不能随意更改。同时,企业要加强色谱仪工作站软件的用户管理。所有用户应实名登录使用,禁止不同人员使用同一账号或同一人员使用不同用户名登录,并根据软件使用者的不同需求对软件操作权限进行分配,对其进行分组管理。在软件日常维护工作中,企业需对软件登录密码长度、密码更新周期、允许密码输入次数等进行规定,以防非法登录。

  目前,常用的高效液相色谱仪工作站软件配置方式有三类:单机版,数据以文件形式储存在计算机中;DB版,为数据库形式,可控仪器数量1~4台,数据存放在计算机中,一般采用双硬盘备份;网络版,配备服务器,是DB版的扩展版本,理论上数据存储无限制,可控仪器数量无限制,数据存储在专用服务器中,安全性最好。企业可根据被检样品的需要配置相应仪器,并应在使用前完成计算机化系统验证。

  高效液相色谱仪的工作站软件应开启审计追踪功能,记录系统配置参数、仪器参数和数据分析参数的变更,实现数据审计追踪功能,保证数据的可靠性。企业应定期审核用户权限变更和数据审计追踪系统,重点关注是否存在删除、修改色谱图和数据等不规范行为,有效规避改变色谱图的峰面积和试验的时间,从多做的数据中挑选符合主观需求的数据,一图多用以及删除、覆盖或重命名色谱图数据等情况发生。

  工作站软件中的数据应定期备份,目前常用的有手动备份和自动备份两种方式。手动备份相当于文件存档,在工作站软件日志浏览器中可以查看;自动备份,则是按仪器说明书执行,可以采用定期定时的异地备份。企业也可使用第三方软件进行双机热备。需要注意的是,企业在进行备份的同时应进行文件的还原测试,证明数据可恢复。

  企业在购入检验标准中推荐的色谱柱后,应对色谱柱进行规范管理,包括色谱柱的编号、首次使用柱效的测定、日常维护以及色谱柱的更换等,还应根据供应商说明书的要求对色谱柱进行规范储存。在使用环节,操作人员在色谱柱使用前应确认色谱柱的储存液与待分析样品的流动相之间是否互溶;检验过程中,如发现室温变化对色谱柱分离效果影响较大,则应在检验标准中明确给出色谱柱温度规定。

  目前,我国国家药品标准包括《中国药典》、部/局颁标准和进口药品注册标准,统称为法定标准。通常药品生产企业采用的检验标准均为药品注册批件中的质量标准。一般而言,国家药品标准是对药品的最基本质量要求,对于药品生产企业来说,其出厂内控标准通常高于国家法定标准。所以企业应按照《中国药典》的指导原则,以法定标准为基础,结合企业产品的特点确认具体检验项目及限度要求。

  任何检验检测均需要通过确认或验证的方式来证明该检验方法的正确性。当企业采用新建立的检验方法、检验方法需要修改变更或采用《中国药典》及其他法定标准未收载的检验方法时,应当对检验方法进行验证。但检验方法的验证结论不是持久永恒的,企业应根据生产或检验的变更进行再验证,并通过对变更的风险评估确定验证的广度和深度。

  企业必须将采用的检验方法与法定标准收载的方法进行比较,并证明它等同于或优于法定方法且必须进行验证,通过实验证明用于检验的分析程序适合预期用途。检验方法验证应作为验证主文件的一部分,建立目的明确的验证方案,验证内容应包括《药品质量分析方法验证指导原则》中规定的项目,验证方案或报告中应记录每个参数的接受标准和验证结果,最后验证报告结论应经正式批准。对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠。

  当检验方法不是由企业实验室自行建立,而是委托其他实验室完成时,两个实验室之间应当完成方法的转移,以证明企业实验室具有实施新方法的能力。在检验方法转移中,方法通常要在不同实验室、不同人员、不同仪器条件下使用,此时应依据实验室和方法的特点选择适宜的检验参数,进行再验证或只对某些检验参数进行验证(部分验证)。转移和接收实验室应该在转移验证开始前就验证参数和可接受标准达成一致,同时,转移实验室应该为接收实验室提供适当的培训。

  在检验操作中,为减少溶剂峰与色谱峰的畸变,应按照检验标准要求,尽可能使用流动相配制供试品溶液与对照品溶液。企业可根据检验需要考察配制的供试品溶液与对照品溶液的稳定性,部分产品须控制溶液配制完成至进样检验的时间间隔。

  在执行检验方法过程中所有的步骤都要验证,包括进样的顺序。验证后的分析程序就是检验样品的准则,只在验证范围之内变动是允许的,否则必须重新进行局部性的验证。系统适用性试验的对照品重复进样应在被检样品检验前进行或在被检样品进样时间隔进样,并应贯穿检验始终包括检验结束时。系统适用性试验如果不符合规定,必须立即停止仪器运作,进行检验结果偏差(OOS)调查,修正后再重新开始。除了系统适用性试验,在随后的对照品溶液进样,要把对照品的试验结果加入,然后再计算相对标准偏差,如果偏差过大必须停止运行。在检验的进样测定序列完成后,从开始至结束所有的对照品的数据,必须拿来计算该进样序列的系统精密度。如果超标,那么整个数据不能使用。若有趋势逐渐超标,应调查原因,并重新进样,之前的数据不可使用但应记录该过程。在检验进行过程中,如果发现有任何偏差,必须立即停止检验操作并开展偏差调查,只有对偏差调查结果采取适当的纠正预防措施后,才可继续进行检验操作。

  为了得到理想的检验结果,不仅需要有好的实验方法,还需要有严谨的操作过程。企业应按照验证的方法和进样测定序列开展检验工作。色谱系统的平衡工作包括:泵冲洗;进样器冲洗;使用流动相冲洗管路;预热,流动相在低流速下工作直到柱温达到室温或各论规定的温度;色谱柱平衡,使用标准规定的已脱气流动相在规定的流速下平衡色谱柱;应检查基线噪声和基线漂移是否在设定值范围内,可使用软件的相应功能键进行基线检查;基线斜率的计算结果应符合要求。

  检验之前进行系统适用性试验是检验方法的组成部分,用于证明仪器、电子设备、分析操作适合被检样品。实验室应按验证的方法对色谱系统进行系统适用性试验,即用规定的对照品溶液或系统适用性试验溶液在规定的色谱系统进行试验,以确保试验系统的有效性。必要时可对色谱系统进行适当调整以符合要求,品种正文项下规定的条件除填充剂种类、流动相组分、检测器类型不得改变外,其余参数可参考《中国药典分析检测技术指南》进行调整,以达到系统适用性试验的要求。仪器或关键试剂变更应再次进行系统适用性试验。不进行系统适用性试验或系统适用性试验失败,则被检样品的检验结果不可接受。当对检验结果产生争议时,仍以法定标准规定的色谱条件的检验结果为准。

  高效液相色谱仪工作站软件的数据采集一般分为单次运行和实时批处理。数据采集参数包括停止时间、流动相流速、柱温箱温度、检测波长、梯度洗脱不同流动相的比例等,在进样时需输入数据文件名称、采样瓶号和进样体积等信息。实时批处理时批检验表格应符合企业验证的进样测定序列。

  企业在对色谱图进行积分过程中的参数设定应与验证过程和文件要求一致,包括叠加峰处理、基线漂移、未分离峰的积分、峰面积的计算、舍弃不需要的小峰等。企业应禁止随意改变峰面积以使检验结果符合标准要求的行为,包括通过调整积分参数的方式改变峰面积大小;通过设置最小积分面积或高度舍弃主观不想要的色谱峰;锁定积分时间程序的形式变更积分面积;违规处理拖尾峰。企业根据产品检验需要可设置手动积分权限,但应对积分权限的使用进行严格控制。

  企业应制定检验报告的管理文件,规定高效液相色谱图报告模板至少应包括页眉、信息栏、色谱图、峰表、页脚等信息。批准的检验报告、工作站软件中的报告模板应与文件规定一致。(□ 张联 作者单位:北京市药品认证管理中心)

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